독성물질의 생전환 과정

일반적으로 화학물질의 독성작용은 생체 내 대사를 거쳐 불활성화 되거나 체외로 배설됨으로써 끝나게 된다.

 

어떤 화학물질은 생체 내 대사과정을 거치면 서 독성 작용을 나타내는 경우가 있다. 대부분 화학물질의 활성화 과정 혹은 불활성화 과정에는 특수한 효소계가 관여하고 있으며 이들의 주 기능은 화학물 질을 체내에서 제거하여 배설하는 것이다. 이때 화학물질이 수용성인 경우는 대부분 대사를 거치지 않은 원래의 형태로 제거되지만 지용성인 경우는 담즙을 통하여 직접 배설되거나 혹은 체내 대사를 거치면서 수용성화 그리고 극성화되어 신장 등의 경로를 통해 배설된다.

 

여기서 생전환(biotransformation)은 생체 내 효소계 작용에 의하여 원래의 형태가 바뀌는 일련의 과정 즉 대사체 (metabolites)로의 전환 과정을 말한다. 일반적으로 생전 환은 대사(metabolism)와 거의 비슷하게 사용되고 있으나 엄격한 의미로 대사는 독성물질의 흡수, 분포, 생전환, 제거 과정 전부를 포함하는 넓은 의미로 사용되지만 본 책에서는 같은 개념으로 정리하고자 한다. 화학물질의 생전환은 일반적으로 두 단계로 진행된다. 첫 번째 단계는 제1상 반응으로서 분자 내 극성기를 도입하는 과정으로 산화, 환원, 탈알킬화 및 가수 분해 반응이 주로 이에 해당된다.

 

제1상 반응은 화학물질을 직접 배설하기 쉬운 형태인 수용성으로 전환시키거나 혹은 다음 단계인 제2상 반응에 적합한 형태로 전환시키는 과정이다. 두 번째 단계는 제1상 반응을 거친 중간대사체 혹은 hydroxy, amino, halogen, epoxide 기를 갖고 있는 화학물질들이 생체 내에 존재하는 극성이 매우 큰 기능단 조인자들과 결합하는 반응(공역화)을 포괄적 의미에서 제2상반 응이라 부른다.

 

제2상 반응에는 주로 황산염 공역화, glucuronide 역화, 아세트염 공역화, 메틸화 등이 포함된다. 제2상 반응에 이용되는 기능단 도는 주로 당, 아미노산, 황산염, glutathion 등이 있다. 제2상 반응을 거친 물인 cytochrome P-450 의존성-monooxgenase(P-450)와 flavin함유-monooxgenase 질들은 더욱 수용 성화되고 극성 역시 커지게 되어 체외로 배설이 용이해진다. 어떤 화학물질은 생체 내 제1상 반응과 제2상. 반응을 거치면서 매우 불안정한 자유라디칼, 강력한 친전 자성 물질, 친핵성의 삼각 고리를 지닌 중간대사체 들-epoxide, azaridine, episulfide, diazomethane을 형성할 수도 있다(그림 2.1). 이러한 중간물질들은 반응성이 매우 커서 세포 내 고분자 물질인 DNA, RNA, 단백질 등과 강하게 결합할 수 있기 때문에 생체의 입장에서는 바람직하지 않다고 볼 수 있다.

 

왜냐하면 화학물질에 의한 DNA 변이는 유전정보의 복제·전사 시 오류를 초래하게 된다. 마찬가지로 RNA 변이 역시 유전정보의 전달에 오류를 (FMO)을 중심으로 설명하기로 한다. Monooxgenation은 이전에는 MFO(mixed function oxidation)라고도 불렀으며 NADPH와 산소 분자를 필요로 하는 반응으로서 기본적으로 화학물질의 분자 내에 산소를 도입하여 수용성과 극성을 증가시키는 반응이다. 이때 산소는 반응 후 대부분의 경우 분자 내에 남아있지만 간혹 최종산물로부터 분리되기도 한다. 제1상반 응식을 전체적으로 표시하면 다음과 같다. 여기서 RH는 기질인 화학물질이다. 주요한 제1상 반응의 예 발생시켜 비정상적인 단백질 합성을 초래하기 때문이다.

 

이 경우 대부분의 효소 관련 효 소 군 존재 장소 대표적인 반응 화학물질의 예 N·S·P-산화반응 Thiobenzamide는 단백질로 구성되어 있기 때문에 효소의 활성이 변하게 되고 기능이 비정상적으로 될 수 있다. 그러나 대부분의 화학물질들은 생체 내 대사 시 효소적 반응을 통하여 활성화되면서 안정성이 높은 중간대사체를 형성하게 된다.

 

2.2 제2상반응(제2단계 효소반응)

 

다른 효소반응에는 glutathione과 glutathione-S-transferase가 관여하고 있다. 이 반응 결과 형성되는 최종산물인 trans-(hydroxy)-glu tathione 공역화 대사체는 결국 mercapturic acid의 유도체로 분해된다. ▷ 두 종류의 비 효소반응으로는 SN2 형의 가수 작용으로 trans-diol을 형성하는 지용성 물질은 제1상 반응을 거치면서 보다 친수성인 물질로 전환되고, 이는 여러 형태의 공역화 반응을 통해 수용성이 매우 큰 물질로 전환된다.

 

이 공역화(전 브는 아니지만)를 통하여 더욱 극성이 크게 되며, 독성은 낮아지고, 더욱 배설하기 쉬운 대사체로 전환되는 반응이다. 반응과 NIH이동이라 불리는 SN1 형의 재배열로 페놀(또는 arenol)을 생성하는 반 응이다(그림 2.15). 여기서 공역화 반응을 반응 형태에 따라 두 가지로 분류할 수 있다. 제1형은 활 성화된 공역 화제가 기질과 결합하는 반응 형태로서 이에 해당되는 대표적 공역 화제로서는 sulfate와 glycoside를 들 수가 있다.

 

제2형은 기질이 활성화되어 화제와 결합하는 반응 형태로서 이에 해당되는 대표적 공역 화제로는 아미노산을 들 수가 있다. :B 그림 2.15 NIH 재배열에 의하여 epoxide가 arenol로 전환하는 반응(B는 염기) *일차 친핵성 치환 반응(SN1)은 다음과 같다. 즉, 첫 단계 반응은 속도결정단계이 또한 화학적 관점에서 공역화 반응을 분류할 수도 있다. 이 경우는 공역 화제를 중심으로 친전 자성 공역화 반응(공역 화제가 친전 자성인 경우)과 친핵성 공역화 반응으로 나눌 수 있다. 여기서 친전 자체 (electrophile)는 화학물질의 치환 반응에서 전자를 좋아하는 화학종으로서 주로 분자 내 전자가 부족한 원자단을 지닌 분자 구조로서 흔히 양전하를 띄게 된다.

 

친핵체(nucleophile)는 화학물질의 치환 반응에 서 핵을 좋아하는 원자단로서 주로 분자 내 음전하 혹은 중성을 지닌 분자 구조를 예를 들면 HO , CN , NO3, C2 H5 O , H2O, N(CH) 3 등 - 하고 있다. 따라 서 친전 자성 물질과 친핵성 물질은 서로 결합하기 쉽다는 의미가 된다. 독성학적인 측면에서 친전 자성 물질의 예로서는 대사과정에서 발생하는 반응성이 높은 epoxide를 들 수가 있으며 친핵성 물질의 예로서는 주로 공역 화제가 이에 해당된 다.

 

RCl → RF + C1 (서서히) R + X → RX (빠르게) 총 반응식 : RCl + X = RX + CIT 일반적으로 glucuronide, sulfate, glycine 및 methyl기 등은 친전 자성 공역화 반 *이 차 친핵성 치환 반응(SN2) 과정은 다음과 같다. 여기서 친핵체 X가 인 RCI의 응에 관여하며 특히 처음 세 가지 물질에 의한 공역화 반응은 가장 흔하게 일어 탄소원자를 공격한 입체 화학적 결과로 배열의 반전이 일어나고 그 결과 반응 속 단다. 그러나 친핵성 공역화 반응에는 glutathione만이 관여하고 있다. 도식은 이차식이 된다. 신전 자성 공역화 반응기 전은 공역 화제 내부의 친전 자성 원자를 친핵성 독성물 X : + R: Cl → X : R + : C1 (서서히) 이 인체 특이적으로 공격하는 SN2 기전에 의해 일어난다.

 

여기서 UDPGA 구조 중 1'탄소의 a 배위는 기질과 결합 후에는 8배위로 바뀌 COOH 왜.. OH NO - P-O-P-O- CH, O Hol 요 유 OH N 게 되다. 또한 glucuronide와 공역화 반응물은 risosome과 장내 세균에 존재하는 OH OH OH | 0 | p_alisciironidase에 의해 aglycon으로 가수 분해되기도 한다. 대표적 반응의 예로 H | | | ОН ОН 서 m-hydroxyacetylalanine의 glucuronide 공역화 반응을 제시하였다. 황산염 공역화는 sulfatases에 의해 쉽게 공격을 받아 처음 물질로 되돌아간다. 대표적인 반응의 예로서는 그림 2.18에 표시하였다.

 

(3) 아세트염 공역화 이 반응은 아민에 국한되어 일어나며, 세포질 효소인 N-acetlytransferase에 의 해 수행된다. 일반적으로 산소와 황의 아세틸화는 정상적으로 1차 대사과정 중에 일어나지만 공역화 반응에서는 조금 다르다. 공역 화제인 아세틸 기는 보조인자인 S-acetlycoenzyme A(조효소 A)에 의해 제공된다. 대표적인 예로서 3,4,5-trihydrobenzoic acid와 수은의 경우를 그림 2.21과 2.22에 표시하였다.

 

특히 수은의 경우에는 미생물에 의하여 일어나는 반응이며 이는 환경독성학적인 측면에서 대단히 중요하다. 왜냐하면 무기수은의 경우에는 흡수가 거의 되지 안 는 관계로 독성이 낮지만 메칠화를 통하여 일단 유기수은으로 변하게 되면 쉽게 NH2 NH2 그림 2.19 Acetylcoenzyme A의 구조(A)와 Sulfonylamide의 아세트 염공 역화 기전(B) 위장관 세포막은 물론, 뇌-혈액 장벽, 나아가서 태반 막 조차도 통과할 수 있기 (4) 아미노산 공역화(glycine과 glutamine) 때문에 치명적이 될 수 있다. 이 반응은 mitochondria 효소인 N-acetyltransferases에 의해 일어나며, 가는그 실산, 특히 방향족 카르복실산에 국한되어 일어난다.

 

이 효소는 친전 자성 물질에 대하여 폭넓은 기질 특이성을 지니고 있다. 적어도 다섯 가지의 동질효소가 용해성 간 단백질의 10% 정도를 차지하고 있다. 생전환 작용 체내 흡수 어려움. 독성 낮음, 무기수은 유기수은 (CH3) 2Hg Glutathione이 공역 화제로 작용하는 대표적 반응들은 다음과 같다. Hg2+ 체내 흡수용이 독성 증가 생전 환 작용 1 지방족 epoxide와 방향족 epoxide 그리고 halide에 대한 공역화 : 이 반응의 경우 공역화 대사체는 가수 분해되어 glutamyl과 glycine 잔기가 떨어져 나간다.

 

acetyltransferase에 의해 N-아세틸화 되면서 최종산물인 아주 높은 수용성의 동물의 체내 서식 미생물 mercapturic acid는 소변으로 배설된다(그림 2.24). 그림 2.22 무기수은의 메칠화 기전 SG + TSG + Br 방향족 CH-CH - Cl + SG → CH, - CH-SG + CIT (6) Glutathion공역화 및 Mercapuric acid 형성 이 반응은 glutathione-S-transferases에 의하여 N-acetylcysteine의 cystein 부분 (glutathion)에 의한 공역화 반응으로서 최종적으로 mercapuric acid를 형성하여 배설하는 반응이다. 비 효소반응의 경우, glutathione은 반응성이 큰 친전 자성 물질의 제거제로 작 용하기 때문에 조직 내에 충분하게 존재하게 되면 DNA, RNA 단백질보다 친화 도가 훨씬 크기 때문에 친전 자성 물질과 쉽게 결합하여 유전적 변이나 독성을 예방할 수 있다.