실험동물에서의 노출 형태에 따른 차이

이런 이유 때문에 미 식품의약국(FDA : food and drug administration)에서는 1단계 임상실험에 앞서 실시하는 독성시험은 서로 계통적 상관성이 없는 두 동물 종에 대한 자료를 요구하고 있다(1단계 임상실험은 환자를 대상으로 새로운 약물의 독성을 검색하는 것이다).

 

어떤 화학물질의 독성을 측정하기 위하여 동물을 대상으로 실험할 경우 -예를 들어 같은 포유동물 혹은 같은 설치류를 대상으로 할지라도 독성 차이가 있을 섭취하였을 때 암을 유발하는 경우 혹은 적절한 실험 결과 식품첨가물의 안전성 이 확보된 후에라도 사람과 동물에 있어 암을 유발하는 것으로 판정되면 어떠한 첨가물도 안정하다고 할 수 없다 3. 3.3 인간에 있어서의 독성 차이

 

3.2.2 노출 형태에 따른 차이

 

산업체에서 주로 발생하는 화학물질의 독성을 평가할 경우 중요하게 고려해야 할 사항은 노출 경로이다. 즉 독성물질에 대한 실험동물의 노출 경로를 인간의 노 충경로와 동일하게 해주는 것은 매우 중요하다. 이런 관점은 독성물질의 사용을 제한할 것인가, 금지시킬 것인가를 판정하는 법정문제에서도 역시 중요하다. 일례로 담배 생산업자들이 담배 연기 속에 있는 타르의 경우 실험동물의 피부를 대상으로 시험한 결과 발암 원성이 관찰되지 않았기 때문에 안전성에 문제가 없다고 주장한 적이 있다.

 

그러나 인간의 담배 연기에 대한 노출 경로를 감안할 때 피부에 적용하는 것은 적합하지 않다는 것은 독성학자들은 누구나 다 아는 사실이다. 최근에는 그동안 통상적으로 수행되었던 노출 시험과 관련하여 동물을 모델로 생물 분류학적으로 호모 사피엔스 학명을 지닌 인간의 경우에도 마찬가지로 화 학 물질에 대한 각 개인마다 감수성은 서로 다르다. 이는 주로 환경적 요인이나 유전적 요인에 기인한다고 볼 수 있다.

 

3.3.1 환경적 및 내분비 계적 요인

 

화학물질의 대사에 관련하여 독성에 영향을 주는 환경적 및 내분비 계적 요인은 한 발암 원성 실험의 경우 다음과 같은 몇 가지 문제점들이 지적되고 있다. 다음과 같다. 첫째는 제한된 실험동물수를 대상으로 인간에게 평생 동안에 걸쳐 발생할 수 있는 종양을 실험으로 재현하기 위해서는 발암물질의 투여용량을 매우 높여야 한다.

 

인간이 섭취하는 음식물에 의해서 영향을 받을 수 있다. 물론 약물이나 다른 독성물질이 함께 투여되면 독성 발생에 영향을 주게 된다. 즉 화학물질대사에서 이미 언급했듯이 P-450 또는 공역화에 관련된 효소를 유도하거나 저해하는 다른 물질에 노출될 경우 배설이 지연되거나 촉진될 수 있다.

다양한 생리작용을 나타내는 호르몬에 의해서도 영향을 받게 된다. 이와 같은 현상은 여성과 남성의 화학물질에 대한 감수성 차이를 통하여 알 수 있다는 점이다.

 

둘째는 산업장 근로자의 경우에는 실험에서 사용된 만큼의 고용량에 실제로 노출될 수 있느냐 하는 점과 일반 대중의 경우에는 아주 소량으로 오랜 기간에 걸쳐 만성 적으로 노출되고 있는 상황과 실험조건이 얼마나 일치하느냐 하는 점이다.

 

셋째는 고용량에 대한 용량-반응 곡선을 낮은 용량까지 연장시켜 그릴 수는 있지만 저용량에 대한 이와 같은 단순 외삽은 이론적일 수밖에 없다는 점이다. 이런 이유 때문에 환경 발암원에 대한 노출 독성 평가는 매우 어렵게 인식되고 있다. 미국의 경우 환경정책은 발암원에 대해서는 허용 한계치 용량 이하에서는 하루 동안 시간에 따라서도 달라진다. 일반적으로 이러한 차이를 활동 일일주기(circadian rhythm)에 따른 차이라 부른다.

 

즉 활동 일일주기에 따라 혈액 중 corticosterone 농도가 달라지며 이 호르몬의 농도 역시 광주기의 영향을 받기 때 문이다. 암 위험이 없음)를 인정하지 않는다.

 

즉, 아무리 적은 양에 노출되어도 독성이 있다고 간주한다. 1958년 미의회는 1938년에 제정된 식품 및 화장품에 관한 법령을 나이도 중요한 인자이다. 일반적으로 어린이와 노인의 경우 화학물질에 대한 감수성이 크다. 이와 같은 감수성의 차이는 어린이의 경우는 무독화 효소계가 충 분히 성숙하지 못했기 때문이며 노인의 경우는 이들 효소의 활성이 감소되었기 때문이다. 개정하면서 화학물질의 안전성에 관한 내용을 대폭 강화하였다. 이 개정 조항을 Delaney 조항이라 불리며 다음과 같이 기술하고 있다: “...... 만약 사람과 동물이여 혈액 중 INH가 거의 없으며, 두 번째 피크에 해당하는 집단은 서서히 아세틸 화하기 때문에 비교적 많은 양의 INH가 혈액 중에 존재하고, 세 번째 집단은 매 우 느리게 아세틸 화하기 때문에 가장 많은 INH가 혈액 중에 남아있다.

 

Acetyltransferase 효소가 결핍되는 이유는 유전적 특징으로 인종에 따라 다르다. 결핍 정도는 흑인과 백인에게서 가장 많은 빈도로 발생하며, 일본인과 중국인에서는 약간 관찰되고, 에스키모인에는 거의 나타나지 않는다.

 

3.3.2 유전적 요인

 

이미 논의한 것처럼 모든 개체가 동일한 환경조건과 같은 식이를 섭취할지라도 실제적으로 화학물질에 대한 반응은 서로 다를 수 있다. 즉 같은 생물종의 화학 물질에 대한 반응을 조사한 용량-반응 곡선을 검토해 보면 비록 유사한 경향을 보이고는 있지만 곡선의 양끝에 위치하는 일부 개체는 화학물질에 대해 아주 민 감하거나 아주 둔감하다(그림 1.1 참고). 이 경우 이런 유기체들은 과민(곡선의 좌측 끝)하거나 둔감(우측 끝)한 유전적 특징을 지니고 있기 때문이다.

 

간혹 특정 형질에 대한 화학물질의 반응을 조사하기 위하여 개체수를 충분히 많게 하여 용량-반응 곡선을 그려보면 복합 상의 곡선이 나타나는 경우가 있다. 그림 3.5가 대표적인 그래프로서 주 피크(I)는 정상 군을 나타내고, 준 피크(II)는 변이 군을 나타낸다. 일반적으로 유전적 변이가 생식세포에 발생되면 변이 된 집단이 나타나는데 이 경우 만약 변이가 정상 대사에 필수적인 효소의 결핍으로 나타나면 생존이 불가 능하지만 생존에 필수적이지 않은 효소가 결핍되게 되면 정상적인 생존이 가능하다.

 

아세틸화 반응에 대한 다양성 역시 또 다른 유전적 변이의 한 예가 될 수 있다. 일례로 항 결핵약인 isoniazid(INH)의 작용은 acetyltransferase에 의하여 아세틸화 됨으로써 끝나게 된다(그림 3.6), 인간과 일부 동물의 경우는 유전적으로 acetyltransferase가 결핍되어 있어 이 약을 투여하고 6시간 후에 혈중 INH량을 측정하여 용량-반응 곡선을 그려보면 삼상의 곡선이 얻어진다. 즉 세 종류의 집단 이 존재한다는 의미로서 첫 번째 주 피크에 해당하는 집단은 빠르게 아세틸 화한다.