신경자극 전달기전

5.5.1 신경계 독성

 

많은 화학물질들이 간, 신장 등의 다른 장기들에 대해 급·만성 독성을 일으키지만 이들은 또한 신경계의 만성적인 장애를 일으키기도 한다. 산업사회가 발달에 따라 사람들은 신경계 독성이 확인된 화학물질뿐만 아니라 신경계에 대한 특성이 명확히 규명되지 않은 수많은 화학물질에 노출됨으로써 다양한 신경장애를 경험하고 있는 실정이다. 신경계는 매우 복잡하고 자극을 전달 · 제어하는 계통도 다양하다. 신경계는 말초신경계과 중추신경계로 나누어지며 이들 두 가지 신경계는 다양한 기능과 생리를 갖는 수많은 유형의 세포들로 구성되어 있다(그림 5.8).

 

자극의 전달이 이루어지지 않는 정상 상태의 신경막은 능동 투과 시스템과 이온 들에 대한 선택적 투과성에 의하여 신경막 내외에 전기 화학적 기울기가 형성돼 어 세포 밖은 양전하를 띠게 되고 세포 안은 음전하를 띠게 됨으로써 약 -60 ~ -90mV의 막전 압이 형성된다. 그러나 자극이 주어지면 신경세포의 일부분인 축삭이 나트륨 이온에 대한 투과 성이 증가되어 나트륨 이온이 전기 화학적인 기울기가 낮은 세포 내로 유입됨으로써 탈 분극이 일어나는데 정(正) 피이드백 사이클을 통해 활동 전위가 급증하게 된다.

 

동시에 한 부분의 탈 분극 현상은 인접 부분의 막 투과성과 이온 농도 차이에 도 영향을 주어 인접 부위의 탈분극을 유도함으로써 전기 화학적인 자극이 뉴 론을 타고 전달된다. 신경세포들 사이의 자극 전달은 신경계에서 시냅스를 통해 이루어지며 정상적인 신경전달 작용은 시냅스에서 몇 가지의 가역적 반응을 수반한다. 자극이 신경 말단에 도달하면 신경전달물질인 acetylcholine이 전시 냅스(pre synapse)에서 방출되어 후 시냅스(postsynapse)에 있는 단백질 수용체와 결합함으 로써 다음 신경을 자극 전달 즉 후 시냅스 막의 탈분극 화가 일어나게 된다(그 림 5.9).

 

5.5.2 신경자극 전달에 영향을 주는 독성물질

 

신경자극 전달기 전에서 신경계 독성물질은 전기적인 자극을 유도하는 이온의 출입을 변화시키거나 자극을 다음 신경으로 전달하기 위해 방출되는 신경전 달물 질의 활성을 변화시킴으로써 신경전 달계에 영향을 줄 수 있다. 신경전달물질은 신경전달 차단제, 탈분극제, 자극 억제제, 수용체 길항제, anticholinesterase 등으로 세분할 수 있다. 유기염소계 농약인 DDT는 나트륨 이온의 투과성을 증가시켜 전 시냅스 신경 말단을 반복적으로 탈분극 시킴으로써 전신경련, 근육의 이완, 수축의 반복과 경직을 일으키고 결국에는 심한 신경쇠약과 신경마비를 초래한다

 

DDT는 신경 축삭 막의 Na'/K' ATPase, Ca' ATPase 등과 반응하여 신경세포로의 나 토륨 투과성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. Toluene, xylene, stylene 등의 방향 족 유기용매들은 중추신경계를 억제하며 사염화탄소, 부탄, halothane 등의 휘발 성 유기용매와 알코올 등도 나트륨 및 칼륨의 출입을 방해하여 뉴런의 기능을 저하시킨다. Atropine은 후 시냅스의 acetylcholine 수용체와 결합함으로써 ace tylcholine이 수용체와 결합하는 것을 방해하는 수용체 길항제이다. Cholinesterase 길항제로는 유기인산계 살충제와 카바메이트계 살충제를 들 수 있는데 이들은 후 시냅스 막의 탈분극화를 종료시키기 위하여 수용체에서 떨어져 나온 acetyl choline을 가수 분해하는 acetylcholinesterase에 결합하여 그 작용을 저해함으로써 독성을 일으킨다. 따라서 acetylcholinesterase에 의해 가수 분해되지 않은 acetylcholine은 반복하여 수용체와 결합함으로써 지속적으로 신경을 자극하게 된다.

 

5.5.3 신경계와 산소결핍

 

중추신경계의 신경세포는 호기성 조건에서는 대사 속도가 매우 높으나 혐기성 조건에서는 대사능력이 거의 없다. 따라서 뇌에 산소의 공급이 불충분해지면 중 추신 경계에 심각한 손상이 초래되며, 이러한 무산소증이 반복되면 결과적으로 혈 액-뇌 장벽의 손상을 주어 회백질의 산재성 경화증이나 뇌 백 질염 등을 일으킨다.

 

5.5.4 신경계 독성 형태

 

신경손상의 유형은 크게 뉴런 병변, 축삭 병변, 수초 병변, 신경전달 이상 등으로 구분될 수 있다(그림 5.10). 이들은 서로 다른 신경세포 아군(subpopulation)에 대하여 선택적으로 독성을 일으키며 손상의 정도도 다르지만 대체적으로 독성작용은 비슷하다. 1 메틸수은 : 메틸수은에 대하여 많은 연구가 이루어져 왔지만 독 성기전의 것 우 메틸수은에 의한 것인지 아니면 유리된 수은에 의한 것인지는 아직 명확하지 않다. 수은 2가 이온은 세포 내 sulfhydryl group과 강하게 결합하지만 이로 인하 여 세포가 죽게 되는지는 분명하지 않다.

 

메틸수은에 노출되면 일반적으로 뉴로 손상이 초래되며 조직 내 손상의 분포도는 메틸수은이나 이온성 수은의 조직 내 분포도와는 상관없이 단지 수은의 공격에 대하여 뉴런이 얼마나 취약한가에 달 려있는 것으로 생각된다. 메틸수은의 중 독기 전은 당 분해 작용, 핵산 생합성, 호기성 호흡, 단백질 합성 등을 포함한 세포 내 다양한 대사를 방해함으로써 결국에는 뉴런을 죽게 만든다. 메틸수은 중독에 의한 임상적 증상은 노출 정도와 노출 시 나이에 따라 다양하게 나타난다. 성인의 경우 손상이 가장 심하게 나타나는 곳은 시각 피질 부위의 뉴런과 소뇌 피질의 과립 세포의 뉴런으로서 이 경우 뚜렷한 운동 부전이 확인된다.

 

또한 어린이 특히 임신 시 메틸수은에 노출되면 뉴런의 손실이 광범위하게 나타나며 특히 다량의 메틸수은에 노출될 경우에는 심각한 정신적 장애와 마비증세가 나타난다. 1 2 삼 메칠 주석: 유기주석은 공업에는 가소제 (plasticizer)로 농업에는 항 진균 제와 살충제로 되고 있다. 삼 메틸 주석은 신경계에 쉽게 도달하여 다발성 신경 손상을 일으키며 기전의 경우 명확하지 않지만 뉴런이 세포질 물질들을 축적하기 시작하여 세포 팽창과 세포괴사를 일으키는 것으로 일부분 알려져 있다. 뇌의 해 마(hippocampus) 부위가 특히 이와 같은 손상에 민감한 것으로 알려지고 있다.

 

(2) 축삭 병변 축삭 병변에서는 축삭의 퇴행과 함께 축삭을 싸고 있는 수초가 퇴행되지만 뉴런 세포체는 손상되지 않은 채 남아있다. 일반적으로 길이가 긴 축삭일수록 독성물 질에 민감하다. 중추신경계와 말초신경계에 있어서 축삭 퇴행의 차이는 말초신경 계 축삭은 다시 재생되지만 중추신경계는 재생이 어렵다는 점에서 다르다. 따라 서 말초신경계의 경우 경미한 손상이면 회복이 가능하다. 1 y-Diketones : 1964년 일본에서 고농도의 n-hexane에 노출된 근로자들에게 서 발견된 다발성 말초신경염이 보고되기 전까지 n-hexane은 산업용 용매로 널 리 사용되어 왔다. n-Hexane에 의한 다발성 말초신경염은 서서히 진행되며, 말초 시경의 지각 및 운동신경이 모두 손상을 입는다.

 

초기 증상으로 사지의 말단 부위에 대칭적으로 무감각과 이상감각이 일어나며 운동기능의 저하가 손가락, 발가락 근육에서 발생되고 심하면 손발, 전박부 및 대퇴부까지도 마비가 일어날 수 있다. 1980년 미국 Ohio주의 염색공장에서 MBK(methyl N-buthyl ketone; 2-hexanone)가 n-hexane에 의해 발생되는 것과 동일한 신경증상을 일으키는 사실이 관찰되었다. 따라서 이를 조사·연구한 결과 이들 두 화학물질은 1-1 산화에 의해 궁 극적으로 y-diketone인 2,5-hexanedione으로 생전환되어 신경독성을 일으키는 것으로 밝혀졌다(그림 5.11). 나아가 탄소 측쇄의 산화에 의해 생성된 Y-diketone 화학물질은 모든 조직의 아미노기와 반응하여 pyrrole 화학물질을 형성하고 이것이 축삭 병변의 원인인 것으로 밝혀졌다.

 

근래 EBK(Ethyl n-buthyl ketone ; heptanone)도 말초신경병을 일 으키는 것으로 보고되었는데 역시 대사산물인 2,5-heptanedione에 의해 독성이 발생되는 것으로 알려졌다. 2 이황화탄소 : 이황화탄소는 휘발성이 강한 유기용매로서 인조견과 셀로판의 생산시 사용되며 혹은 수지와 고무제품의 용제로 이용되고 있다. 최근 인간에 미 치는 이황화탄소의 독성은 신경계와 심혈관계에 집중적으로 연구되고 있다. 이황 화탄 소에 의한 말초 축삭 병변은 2,5-hexanedione에 의해 발생되는 증세와 병리학 적으로 동일한 것으로 밝혀졌다.

 

분자 수준에서의 이황화탄소에 의한 일련의 독 성기전은 이황화탄소가 아미노산의 lysy1 잔기와 결합하여 dithiocarbamate를 형성함으로써 시작되고, 결국 축삭 병변을 일으키는 것으로 생각하고 있다. 이황화탄소에 장기간 고농도로 노출되면 기질적 뇌손상, 말초신경병, 행동학적 신경장애, 시각 및 청각장애, 심장장애 등이 발생한다. 13 유기인 에스테르 화학물질 : 농약의 원료 혹은 플라스틱 및 석유 화학제품 첨가제로써 사용되는 여러 유기인 에스테르 화학물질들은 acetylcholinesterase 활 성을 저해하여 choline작동성 중독을 일으킨다는 사실은 잘 알려져 있다.

 

그러나 tri ortho cresyl phosphate(TCP)나 EPN과 같은 유기인계 농약은 choline작동성 중 독을 일으키지 않고 중추성 및 말초성 축삭 병변을 강하게 야기하는 것으로 보고 되었다. 이들 유기인 에스테르 화학물질들에 의한 축삭 퇴행은 급성 노출 후 바로 발생되지 않고 7~10일이 지나서 비로소 증상이 나타난다.

 

(3) 수초 병변 - 수초는 중추신경계에 있어서는 과돌기 신경교세포, 말초신경계에 있어서는 schwann세포에 의해 형성된다. 수초는 뉴런 돌기에 전기적 절연성을 제공하여 신 경 섬유에 의한 자극 전달 속도를 빠르게 한다. 따라서 초의 손상은 전기자극 전 달을 지체시키고 인접 돌기와의 자극 전달 역시 교란된다. 어떤 독성물질은 수초판을 분리함으로써 수초 내 부종 혹은 수초의 부분적 손실 즉 탈수초화를 일으킬 수 있다.

 

수초 내 초기 부종은 어느 정도 회복이 가능하지만 악화되면 대상 탈수 초화(segmental demyelination)로 진행된다. 대상 탈수초화는 수초 세포에 대한 직 접 독성작용으로 인하여 발생될 수도 있다. 대상 탈수초화 후 회복과정인 재수초 화(remyelination)가 말초신경계에 일어날 수 있으나 중추신경계에 있어서는 매우 제한적으로 일어난다. 수초 병변의 증세로 중추신경계의 경우는 우울, 불안, 기억 근육경련, 치매 등이 있으며 말초신경계의 경우는 신경염, 마비, 근육 약화, 장애 등을 들 수 있다. Hexachlorophene : 비누와 소독 방부제로 널리 사용되고 있다.

 

신생아 특히 나의 목욕 시 포도상구균의 감염을 방지할 목적으로 사용할 경우 피부 흡수해 중추신경계와 말초신경계의 수초 내 부종을 일으킬 수도 있다. 적혈구 가지고 행한 실험에서 hexachlorophene은 세포막에 강하게 결합하여 막내. 온의 농도차를 교란시키는 것으로 나타났다. 수초 내 초기 부종은 가역적이지만 지속적으로 노출되면 대상 탈수초화를 일으켜 수초로 물과 이온이 이 서 뇌의 용적을 증가시키게 된다. 이때 뇌 용적의 증가는 두개골의 압력을 시키기 때문에 치명적일 수 있다.

 

사람의 경우 hexachlorophene에 급성적: 전반적인 신경쇠약 증세, 착란 및 발작이 일어나고 더 진행되면 혼수, 사망에 이를 수 있다. 납 : 납의 신경독성은 오래전부터 알려져 왔다. 실험동물에서 납은 현저한 탈수초화와 함께 말초 신경증을 일으킨다. 성인의 경우 만성 납중독은 말초 신과 함께 위장염, 급성 복부 산통, 빈혈, 연선 등과 같은 신경계 이외의 증상도 한다. 납에 의한 운동신경 및 근육계통의 장애는 팔다리 근육이 약해지거나 되는데 특히 완수(wrist drop)를 동반하는 손과 팔의 마비가 특징적이다. 가의 경우 납중독 원인은 주로 납을 색소로 함유하는 페인트 조각을 섭취함 |서 발생하며 다량의 납에 급성적으로 노출되면 심한 뇌부종을 초래한다. 성인에 비해 급성 납중독에 더욱 민감한 것은 혈액-뇌 장벽이 발달되지 안 때문인 것으로 알려져 있다. 또한 어린이가 급성 또는 만성적으로 지적능력이 영향을 받을 수 있다.